Москва, Ленинский пр-т, 53
Radiobiotech@lebedev.ru
Radiobiotech@lebedev.ru
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОЕКТА ЗА 2022 ГОД
В рамках второго этапа проекта "Разработка новых технологий диагностики и лучевой терапии социально значимых заболеваний протонными и ионными пучками с использованием бинарных ядерно-физических методов" были реализованы следующие мероприятия Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры на 2019-2027 гг.:
1. Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.
2. Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.
3.Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.
1. Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.
2. Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.
3.Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.
- Принципиально новые фундаментальные задачи по научным направлениям реализации Федеральной программы, решаемые на втором этапе реализации исследовательской программы (проекта):01-1
В 2022 году на втором этапе реализации проекта с целью развития бинарных технологий протонной терапии с использованием наночастиц была проведена отработка разработанной на первом этапе проекта технологии лазерного абляционного синтеза наночастиц.
Были оптимизированы технологии лазерного абляционного синтеза наночастиц бора, висмута и золота, позволившие синтезировать наиболее подходящие для in vivo применений размерные фракции этих наночастиц (от 7 до 55 нм). Впервые были получены композитные наночастицы на основе соединений бора (LaB6), а также соединений золота (Au-Fe). Работы по оптимизации синтеза композитных наноформуляций были проведены совместно с профессором Индраджидом Роем, Университет Дели, Индия. С целью определения размерных, оптических, электростатических, а также морфологических характеристик НЧ и их соединений проведена характеризация полученных наноматериалов и коллоидных растворов методами DLS атомно-абсорбционной, оптической и электронной микроскопии. Было показано, что отработанные технологии лазерного абляционного синтеза позволяют воспроизводимо получать коллоидные растворы наночастиц с оптимизир ованными для биомедицинских применений свойствами.
Проведены эксперименты по оценке цитотоксичности синтезированных НЧ и полученных устойчивых коллоидных растворов НЧ или наноформуляций (НФ) бора, висмута, золота и их соединений. Токсичность проверялась на различных клеточных линиях мышиных опухолей для НЧ висмута и бора, покрытых Silane-PEG-COOH; НЧ золота, покрытых сывороточным альбумином, НЧ гексаборида лантана и НЧ золото - оксид железа, покрытых полиакриловой кислотой. Проведены эксперименты по конъюгации полученных НФ висмут-Silane-PEG-COOH с адресными молекулами DARPin, Аffibody против молекул HER2 и EpCAM на поверхности раковых клеток.
Впервые проведены in vitro эксперименты по облучению здоровых и опухолевых клеток различных линий, содержащих НФ Bi-Pluronic, протонным пучком и исследована их выживаемость.
Установлено, что наибольший повреждающий эффект на клеточных культурах при воздействии протонов в присутствии НФ Bi-Pluronic (снижение клоногенной активности более чем на 90 %) был обнаружен в области пика Брэгга (режим протонной терапии) при концентрациях для НФ 50 мкг/мл при дозах 3 Гр.
Проведены in vivo эксперименты по исследованию переносимости, противоопухолевой и антиметастатической эффективности разных НЧ и НФ при внутриопухолевом и внутривенном введении на моделях перевиваемых опухолей.
Установлено, что НФ Bi-PEG-COOH при внутриопухолевом и внутривенном введении способны усиливать противоопухолевые эффекты протонной терапии, достигнутый радиосенсибилизирующий эффект составил 15-20 % и может быть увеличен с увеличением концентрации НЧ и дозы лучевого воздействия. НФ золота с вектором Au-ПЭГ-BSA-FA через 24 ч после внутривенного введения в дозе 20 мг накапливаются в паренхиме опухолевых узлов карциномы Эрлиха. Радиосенсибилирующий эффект значителен и стабилен: в присутствии НФ Au-BSA-FA протон-индуцированное торможение роста карциномы Эрлиха достоверно возрастает до 25 %.
Были оптимизированы технологии лазерного абляционного синтеза наночастиц бора, висмута и золота, позволившие синтезировать наиболее подходящие для in vivo применений размерные фракции этих наночастиц (от 7 до 55 нм). Впервые были получены композитные наночастицы на основе соединений бора (LaB6), а также соединений золота (Au-Fe). Работы по оптимизации синтеза композитных наноформуляций были проведены совместно с профессором Индраджидом Роем, Университет Дели, Индия. С целью определения размерных, оптических, электростатических, а также морфологических характеристик НЧ и их соединений проведена характеризация полученных наноматериалов и коллоидных растворов методами DLS атомно-абсорбционной, оптической и электронной микроскопии. Было показано, что отработанные технологии лазерного абляционного синтеза позволяют воспроизводимо получать коллоидные растворы наночастиц с оптимизир ованными для биомедицинских применений свойствами.
Проведены эксперименты по оценке цитотоксичности синтезированных НЧ и полученных устойчивых коллоидных растворов НЧ или наноформуляций (НФ) бора, висмута, золота и их соединений. Токсичность проверялась на различных клеточных линиях мышиных опухолей для НЧ висмута и бора, покрытых Silane-PEG-COOH; НЧ золота, покрытых сывороточным альбумином, НЧ гексаборида лантана и НЧ золото - оксид железа, покрытых полиакриловой кислотой. Проведены эксперименты по конъюгации полученных НФ висмут-Silane-PEG-COOH с адресными молекулами DARPin, Аffibody против молекул HER2 и EpCAM на поверхности раковых клеток.
Впервые проведены in vitro эксперименты по облучению здоровых и опухолевых клеток различных линий, содержащих НФ Bi-Pluronic, протонным пучком и исследована их выживаемость.
Установлено, что наибольший повреждающий эффект на клеточных культурах при воздействии протонов в присутствии НФ Bi-Pluronic (снижение клоногенной активности более чем на 90 %) был обнаружен в области пика Брэгга (режим протонной терапии) при концентрациях для НФ 50 мкг/мл при дозах 3 Гр.
Проведены in vivo эксперименты по исследованию переносимости, противоопухолевой и антиметастатической эффективности разных НЧ и НФ при внутриопухолевом и внутривенном введении на моделях перевиваемых опухолей.
Установлено, что НФ Bi-PEG-COOH при внутриопухолевом и внутривенном введении способны усиливать противоопухолевые эффекты протонной терапии, достигнутый радиосенсибилизирующий эффект составил 15-20 % и может быть увеличен с увеличением концентрации НЧ и дозы лучевого воздействия. НФ золота с вектором Au-ПЭГ-BSA-FA через 24 ч после внутривенного введения в дозе 20 мг накапливаются в паренхиме опухолевых узлов карциномы Эрлиха. Радиосенсибилирующий эффект значителен и стабилен: в присутствии НФ Au-BSA-FA протон-индуцированное торможение роста карциномы Эрлиха достоверно возрастает до 25 %.
С целью разработки новых эффективных технологий лучевой терапии на основе сочетанного действия излучений разной ионизирующей и биологической активности в 2022 году на втором этапе реализации проекта проведены серии протонных и ионных облучений (в режимах «протоны-ионы углерода» и «ионы углерода-протоны» в центре расширенного пика Брэгга с разным вкладом излучений в общую дозу и интервалами между облучениями от 0,5 до 4 часов) опухолевых клеток разного генеза: китайского хомячка (линия В14-150, фибросаркома) и опухолевых стволовых клеток молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231).
Определены коэффициенты относительной биологической эффективности: для протонов – 1,05, для ионов углерода в модифицированном пике Брэгга – 1,7 при уровне выживаемости клеток В14-150 10 %.
Установлено, что эффективным является режим облучения в последовательности «ионы углерода- протоны», показывающий оптимальный синергетический результат при вкладе ионов углерода в общую дозу на уровне 40% для опухолевых клеток китайского хомячка, и снижение в 2-3 раза числа опухолевых стволовых клеток рака молочной железы.
Определены коэффициенты относительной биологической эффективности: для протонов – 1,05, для ионов углерода в модифицированном пике Брэгга – 1,7 при уровне выживаемости клеток В14-150 10 %.
Установлено, что эффективным является режим облучения в последовательности «ионы углерода- протоны», показывающий оптимальный синергетический результат при вкладе ионов углерода в общую дозу на уровне 40% для опухолевых клеток китайского хомячка, и снижение в 2-3 раза числа опухолевых стволовых клеток рака молочной железы.
В 2022 году на втором этапе реализации проекта методами математического моделирования определены оптимальные размеры наночастиц, обеспечивающих максимальный эффект радиосенсибилизации при однократном внутривенном введении заданного суммарного объема НЧ.
Установлено, что размер НЧ с максимальной радиосенсибилизацией зависит от доли действующего вещества, а также размера и степени проницаемости капилляров. При разбросе радиуса капилляров в диапазоне от 1 до 100 нм оптимальный размер НЧ находится в пределах от 13 до 17 нм.
Установлено, что размер НЧ с максимальной радиосенсибилизацией зависит от доли действующего вещества, а также размера и степени проницаемости капилляров. При разбросе радиуса капилляров в диапазоне от 1 до 100 нм оптимальный размер НЧ находится в пределах от 13 до 17 нм.
- Крупные прикладные задачи по научным направлениям реализации Федеральной программы, решаемые в рамках реализации исследовательской программы (проекта):01-2
В 2022 году для реализации диагностических технологий протонной томографии и радиографии на комплексе протонной терапии «Прометеус» для разработанного на первом этапе реализации проекта режима работы протонного синхротрона с выводом протонного пучка сверхнизкой интенсивности разработана система и подготовлены методики калибровок и верификаций на основании средств дозиметрического контроля и с использованием детектора однопротонных событий, также разработанного на первом этапе.
Малая интенсивность и статистически значимое количество однопротонных событий в структуре выведенного пучка являются необходимым требованием для последующей реализации работы КПТ «Промтеус» в режиме протонной радиографии.
Малая интенсивность и статистически значимое количество однопротонных событий в структуре выведенного пучка являются необходимым требованием для последующей реализации работы КПТ «Промтеус» в режиме протонной радиографии.
С целью разработки технологий протонной терапии, учитывающих интрафракционное движение опухолей, реализуемых на КПТ «Прометеус», были проведены комплексные работы по усовершенствованию технологий протонной терапии в режиме многократного сканирования пучка и дозиметрические исследования оптимального метода сканирования и влияния рентгеноконтрастных маркеров на дозовое распределение.
В соответствии с ПГ была разработана технология в области ядерной медицины и подготовлена технологическая инструкция по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус».
Показано, что наиболее оптимальным для точности подведения дозы и длительности исполнения плана является режим адаптивного планирования. Металлопластиковые маркеры показали хорошую видимость на конусно-лучевой КТ, не оказывая влияния на дозовое распределение, и могут быть использованы при работе с фантомами, либо в качестве внешних меток для пациентов.
Проведено тестирование био-импедансного анализатора дыхания, оптимизированного под использование в протонной терапии движущихся опухолей для обеспечения высокой точности контроля вывода пучка и быстрой реакции на нерегулярные движения пациента.
Были проведены измерения временной задержки, уровня выходного шума био-импедансного анализатора дыхания, а также получение сигналов дыхания на добровольцах в режимах свободного дыхания и с задержками на глубоком вдохе.
Был также протестирован оптический датчик дыхания: исследованы его характеристики, получены сигналы дыхания на добровольцах.
По результатам тестирования была выполнена доработка аппаратной части и программного обеспечения датчика.
В соответствии с ПГ была разработана технология в области ядерной медицины и подготовлена технологическая инструкция по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус».
Показано, что наиболее оптимальным для точности подведения дозы и длительности исполнения плана является режим адаптивного планирования. Металлопластиковые маркеры показали хорошую видимость на конусно-лучевой КТ, не оказывая влияния на дозовое распределение, и могут быть использованы при работе с фантомами, либо в качестве внешних меток для пациентов.
Проведено тестирование био-импедансного анализатора дыхания, оптимизированного под использование в протонной терапии движущихся опухолей для обеспечения высокой точности контроля вывода пучка и быстрой реакции на нерегулярные движения пациента.
Были проведены измерения временной задержки, уровня выходного шума био-импедансного анализатора дыхания, а также получение сигналов дыхания на добровольцах в режимах свободного дыхания и с задержками на глубоком вдохе.
Был также протестирован оптический датчик дыхания: исследованы его характеристики, получены сигналы дыхания на добровольцах.
По результатам тестирования была выполнена доработка аппаратной части и программного обеспечения датчика.
Проведены работы по доработке детектирующего устройства с вакуумной камерой для регистрации альфа-частиц при облучении протонами, разработанного на первом этапе реализации проекта.
Проведено тестирование изготовленного прототипа детектора на УНУ ГЕЛИС.
Проведены работы по проверке электронного тракта, подготовке и отладке программы по набору спектра от источников ионизирующего излучения и исследованию рабочих характеристик детектора и проведена апробация детектора на протонном синхротроне.
Определены рабочие характеристики прототипа детектора: регистрация частиц осуществляется в диапазоне энергий от 1 МэВ до 10 МэВ с точностью <10%; быстродействие аппаратуры - 2 мкс. С целью увеличения качества изображения при снятии томографии областей грудной клетки и брюшной полости была доработана рентгеновская система КПТ «Прометеус».
Модернизация системы питания рентгеновской трубки обеспечила увеличение качества изображения за счет увеличения мощности, коллимированности и монохроматичности рентгеновского излучения.
Проведено тестирование изготовленного прототипа детектора на УНУ ГЕЛИС.
Проведены работы по проверке электронного тракта, подготовке и отладке программы по набору спектра от источников ионизирующего излучения и исследованию рабочих характеристик детектора и проведена апробация детектора на протонном синхротроне.
Определены рабочие характеристики прототипа детектора: регистрация частиц осуществляется в диапазоне энергий от 1 МэВ до 10 МэВ с точностью <10%; быстродействие аппаратуры - 2 мкс. С целью увеличения качества изображения при снятии томографии областей грудной клетки и брюшной полости была доработана рентгеновская система КПТ «Прометеус».
Модернизация системы питания рентгеновской трубки обеспечила увеличение качества изображения за счет увеличения мощности, коллимированности и монохроматичности рентгеновского излучения.
- Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации на втором этапе реализации исследовательской программы (проекта):02
В 2022 году на втором этапе реализации проекта в соответствии с ПГ в ФТЦ ФИАН (г. Протвино) был создан Центр коллективного пользования на базе КПТ «Прометеус» - ЦКП КПТ «Прометеус».
Разработано положение о ЦКП и сайт
ЦКП КПТ «Прометеус» зарегистрирован на портале научно-технической инфраструктуры РФ с присвоением кода 3553036 и адресом.
Создание Центра коллективного пользования на базе комплекса протонной терапии «Прометеус» позволит повысить доступность уникального оборудования центра для заинтересованных исследовательских организаций, включая организации реального сектора экономики, заинтересованных в развитии перспективных ядерно-физических технологий в области ядерной медицины и лучевой диагностики, и терапии.
Разработано положение о ЦКП и сайт
ЦКП КПТ «Прометеус» зарегистрирован на портале научно-технической инфраструктуры РФ с присвоением кода 3553036 и адресом.
Создание Центра коллективного пользования на базе комплекса протонной терапии «Прометеус» позволит повысить доступность уникального оборудования центра для заинтересованных исследовательских организаций, включая организации реального сектора экономики, заинтересованных в развитии перспективных ядерно-физических технологий в области ядерной медицины и лучевой диагностики, и терапии.
- Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.03
В 2022 году при реализации второго этапа в соответствии с ПГ проведен комплекс мероприятий, нацеленных на подготовку кадров.
Организована и проведена I Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла на базе головной организации ФИАН с 24 по 26 октября 2022 года. В Конференции приняли участие 140 человек, 104 из них в возрасте до 39 лет.
Были проведены две Международные молодёжные школы: «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (20-22 мая 2022 года) и «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (27-28 октября 2022 года), в которых приняли участие 230 человек, 190 из которых - в возрасте до 39 лет.
Организована и проведена I Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла на базе головной организации ФИАН с 24 по 26 октября 2022 года. В Конференции приняли участие 140 человек, 104 из них в возрасте до 39 лет.
Были проведены две Международные молодёжные школы: «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (20-22 мая 2022 года) и «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (27-28 октября 2022 года), в которых приняли участие 230 человек, 190 из которых - в возрасте до 39 лет.
В 2022 году при реализации второго этапа в соответствии с ПГ разработаны и реализованы программы ДПО и образовательные модули, нацеленные на подготовку кадров.
Разработана и реализована программа ДПО «Комплексные технологии при проведении протонной и ионной терапии в онкологии: отечественный опыт и перспективы».
Реализована программа ДПО «Перспективные технологии ядерной медицины для внедрения в практику высокотехнологичных центров РФ».
Разработаны и реализованы образовательные модули «Перспективные технологии протонной терапии и радиографии», «Численные методы и оптимизация технологий лучевой диагностики и терапии», «Бинарные лучевые технологии диагностики и терапии онкологических заболеваний» программ бакалавриата и магистратуры.
Обучение прошли 108 человек.
Разработан образовательный модуль «Адронная лучевая терапия в онкологии» программы ординатуры, реализация которого запланирована в 2023 году.
Разработана и реализована программа ДПО «Комплексные технологии при проведении протонной и ионной терапии в онкологии: отечественный опыт и перспективы».
Реализована программа ДПО «Перспективные технологии ядерной медицины для внедрения в практику высокотехнологичных центров РФ».
Разработаны и реализованы образовательные модули «Перспективные технологии протонной терапии и радиографии», «Численные методы и оптимизация технологий лучевой диагностики и терапии», «Бинарные лучевые технологии диагностики и терапии онкологических заболеваний» программ бакалавриата и магистратуры.
Обучение прошли 108 человек.
Разработан образовательный модуль «Адронная лучевая терапия в онкологии» программы ординатуры, реализация которого запланирована в 2023 году.
Все работы, запланированные к реализации на втором этапе в 2022 году, выполнены в соответствии с ПГ в полном объеме, смета исполнена.
Достигнуты запланированные целевые показатели: опубликовано 12 статей в журналах, индексируемых в WoS, подано 4 заявки на получение патентов на изобретения, разработана технология в области ядерной медицины по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус», создан ЦКП КПТ «Прометеус», проведена 1 конференция и 2 школы по тематике проекта, обучение по разработанным в рамках проекта образовательным программам (модулям) и программам ДПО прошло 108 человек.
Полученные результаты являются базой проведения дальнейших работ по проекту в 2023 г. (3 этап) и лягут в основу разрабатываемых прорывных технологий протонной и ионной терапии.
Внедрение этих технологий на модернизированном и технически переоснащенном компактном отечественном протонном синхротроне КПТ «Прометеус», обеспечит импортозамещение и опережающее развитие технологий лучевой терапии, будет иметь длительный социально-экономический эффект и даст весомый вклад в развитие персонализированной медицины, высокотехнологичного здравоохранения и технологий здоровьесбережения, что является приоритетным направлением Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.
Достигнуты запланированные целевые показатели: опубликовано 12 статей в журналах, индексируемых в WoS, подано 4 заявки на получение патентов на изобретения, разработана технология в области ядерной медицины по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус», создан ЦКП КПТ «Прометеус», проведена 1 конференция и 2 школы по тематике проекта, обучение по разработанным в рамках проекта образовательным программам (модулям) и программам ДПО прошло 108 человек.
Полученные результаты являются базой проведения дальнейших работ по проекту в 2023 г. (3 этап) и лягут в основу разрабатываемых прорывных технологий протонной и ионной терапии.
Внедрение этих технологий на модернизированном и технически переоснащенном компактном отечественном протонном синхротроне КПТ «Прометеус», обеспечит импортозамещение и опережающее развитие технологий лучевой терапии, будет иметь длительный социально-экономический эффект и даст весомый вклад в развитие персонализированной медицины, высокотехнологичного здравоохранения и технологий здоровьесбережения, что является приоритетным направлением Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.